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在新型冠状病毒感染（COVID-19）中，病毒感染不仅涉及呼吸器官，还涉及血管、肾脏和脑等各种组织的复杂病理状态。新冠病毒要想感染细胞，就需要将病毒的外膜与细胞的膜（细胞膜或内体膜）融合，让病毒基因进入细胞。为此，重要的是病毒外膜上的Spike蛋白与细胞膜上的受体ACE2结合，然后Spike蛋白被细胞中表达的蛋白水解酶（蛋白酶）部分切割和激活。迄今为止，已有报道称Spike蛋白被细胞膜上表达的丝氨酸蛋白酶TMPRSS2和内体中表达的半胱氨酸蛋白酶Cathessin B/L裂解激活，但其他蛋白酶的参与尚未见报道，过去在当地传播的SARS和MERS冠状病毒与这次在全球传播的新型冠状病毒在感染机制上的区别尚未明确。

研究小组使用膜融合检测系统鉴定了感染抑制剂，例如萘莫司他（fusan），该系统评估病毒外膜和细胞膜的融合（Yamamoto M. et al, Viruses 2020, 12 (6))., 629）。使用这个检测系统，研究人员现在发现新型冠状病毒的 Spike 蛋白与 SARS 和 MERS 冠状病毒的 Spike 蛋白不同，它可以诱导 TMPRSS2 非依赖性膜融合。因此，使用东京大学药物发现组织分发的约 3000 种现有药物和分子靶向药物的库进行筛选，针对 Iromastat 和 CTS-1027 等多种金属蛋白酶的抑制剂不依赖于 TMPRSS2。研究人员发现它有效地抑制了膜融合，并揭示了一些金属蛋白酶对这种膜融合很重要。

金属蛋白酶是包括MMP（基质金属蛋白酶）和ADAM（去整合素和金属蛋白酶）家族在内的蛋白水解酶的总称，并且已被证明与实体癌的转移和侵袭有关。此前，金属蛋白酶抑制剂如marimastat和prinomasat已经进行了临床试验，目的是抑制癌症转移和浸润，这些体内给药的安全性已经得到证实。因此，当研究人员针对这些有望应用于临床的金属蛋白酶抑制剂研究新型冠状病毒对Spike蛋白对膜融合的抑制作用时，发现它们特异性抑制了TMPRSS2非依赖性膜融合。

接下来，为了研究这种依赖金属蛋白酶的膜融合对哪种组织衍生细胞的感染很重要，研究人员使用表达Spike蛋白的假病毒在各种细胞系中获得了marimasat。研究人员分析了感染抑制影响。因此，Marimasut 有效抑制了源自肾脏、子宫内膜和卵巢的细胞系中的假病毒感染，但不抑制源自肺或大肠的细胞系中的假病毒感染。由此发现，金属蛋白酶感染的新型冠状病毒具有细胞特异性（图2）。

图2 细胞特异性金属蛋白酶抑制剂的感染抑制作用

研究了半胱氨酸蛋白酶抑制剂（E-64d）、丝氨酸蛋白酶抑制剂（nafamostat）和金属蛋白酶抑制剂（marimasterat）的病毒感染抑制作用。在肾源性 A704 细胞中，marimastat 显示出强烈的感染抑制作用（左），但在肺源性 Calu-3 细胞中，marimastat 没有显示出抑制作用（右）。

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