此外，课题组在Spike蛋白结构相似的情况下，使用金属蛋白酶研究了高致病性冠状病毒中只有新型冠状病毒Spike蛋白才能利用金属蛋白酶的机制，研究人员创建了一种伪病毒，并与部分可互换的嵌合Spike蛋白进行了比较。非传染性 SARS 冠状病毒 Spike 蛋白（图 3）。因此，为了使用金属蛋白酶进行感染，Spike 蛋白具有源自新冠状病毒的序列，该序列在 S1 和 S2 两个结构域之间的边界处被一种称为弗林蛋白酶的蛋白水解酶切割，而新冠状病毒。研究人员有发现有必要在 Spike 蛋白的 C 端有两个 S2 结构域。

图 3 使用嵌合 Spike 蛋白的分析

通过创建一个 Spike 蛋白，其结构域与 Spike 蛋白相似的冠状病毒 SARS 冠状病毒 (CoV-1) 和功能不同的新型冠状病毒 (CoV-2) 之间的域被替换。因此，重要的是 S1 / S2 边界和 S2 结构域均来自新冠状病毒，用于使用金属蛋白酶进行感染。

另一方面，使用特异性抑制剂和基因敲除方法进行分析以识别靶细胞侧的因素，并明确了作用于细胞膜的称为ADAM10的金属蛋白酶具有重要功能。

最后，研究人员发现，marimastat 和 priomasat 在低于先前临床试验中使用的血液水平的浓度下抑制了依赖于新冠状病毒感染的细胞融合和细胞死亡（图 4）。细胞融合和细胞死亡可能与 COVID-19 的各种病理有关，这表明金属蛋白酶作为治疗靶点的重要性。

图 4 金属蛋白酶抑制剂对病毒感染依赖性细胞融合的抑制作用

来源于子宫内膜的HEC50B细胞感染新冠病毒后，在被感染的细胞中观察到大量细胞核（蓝色）携带新冠病毒的N蛋白（绿色），说明细胞融合（蓝色） ). 中心)，另一方面，使用金属蛋白酶抑制剂 marimastat 进行治疗，即使感染了新的冠状病毒，也能抑制细胞融合（右）。

从这项研究来看，与 SARS 和 MERS 冠状病毒仅限于感染的局部传播不同，新型冠状病毒在 Spike 基因上具有多重特征，并获得了使用包括 ADAM10 在内的金属蛋白酶的感染机制。演变为引起全球大流行并引发复杂的病状。这项研究的结果不仅将有助于阐明新型冠状病毒感染的传播机制和 COVID-19 感染各种组织并造成损害的复杂病理生理学，而且将有助于阐明各种致病条件的治疗方法，例如作为加重和后遗症，有望用于新突变株的开发和新突变株的致病性预测。

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