研究小组此次将在大肠癌患者中发现的4个基因变异(Ctnnb1/Kras/Tp53/Smad4)以极低的频率导入肠上皮细胞，100%的个体发生恶性程度高的腺癌。大约20%的个体发生肝转移，成功培育出了转移性大肠癌小鼠模型(CKPS小鼠)。该CKPS小鼠再现了大肠癌从发病到肝转移的整个过程，因此有望成为理解从局部浸润到其他器官转移的过程和分子机制的重要疾病模型。

癌症干细胞的性质可以促进大肠癌的转移

接下来，为了阐明大肠癌转移的机制，利用质谱分析装置实施了蛋白质组分析。结果发现，CKPS小鼠的转移性大肠癌与非转移性大肠癌相比，被称为ALCAM (CD166)和PROM1 (CD133)的癌症干细胞标记蛋白的表达有所增加。另外，来自CKPS小鼠的大肠癌细胞系(CKPS细胞)表现出了较高的假体形成能力和转移能力，但如果敲除这些ALCAM和PROM1，假体形成能力和转移能力就会受到强烈抑制。由此可见，癌干细胞在转移过程中非常重要，而且ALCAM、PROM1不仅仅是标记蛋白，在功能上对大肠癌的干细胞性和转移也是必要的。

TGF-β/SMAD4通路和cAMP/PKA/CREB通路控制大肠癌的干细胞性

此外，他们还发现维持大肠癌的干细胞性有两个信号通路。一种是从TGF-β连接到SMAD4的路径。当该信号通路被激活时，干细胞性就会受到抑制(负控制干细胞性)。在大肠癌患者中经常发现使TGF-β/SMAD4通路失活的基因变异，因此可能比没有变异的癌细胞更容易维持干细胞性。

另一个是从cAMP (cyclicAMP, cyclicAMP)到PKA (proteinkinaseA, A激酶)，再到转录因子CREB的信号路径，这个cAMP/PKA/CREB路径的活性化导致干细胞性亢进(正确控制干细胞性)。通过敲除cAMP/PKA/CREB通路的分子，或者使用抑制信号的药物，抑制CKPS细胞的假体形成功能和转移功能，该通路有可能成为转移性大肠癌的治疗靶点。

发现的分子和信号通路可能成为新的治疗靶点

此次研究确立了自然发病产生肝转移的转移性大肠癌的新小鼠模型，并通过控制大肠癌的干细胞性，鉴定了在转移中也发挥重要作用的分子和信号通路。研究小组表示：“将此次发现的分子、信号通路作为治疗靶点，有望开发出控制与大肠癌的转移、复发、治疗抵抗有关的干细胞性的新的治疗策略。”

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