ATLL细胞有能力避免NK细胞免疫吗？

北海道大学9月8日宣布，解明了难治性T细胞性恶性淋巴瘤“成人T细胞性白血病/淋巴瘤（Adult -cell leukemia/lymphoma；ATLL）”的NK细胞免疫的抗药性机制。该研究是该大学院医学院的千叶雅寻医生和该大学院医学研究院的中川雅夫特任准教授等人的研究小组和同大学院药学研究院（前仲胜实教授）共同研究的结果。研究成果在线发表在《Blood》上。

ATLL是一种在human T-cell leukemia virus type1（htlv1）感染者中出现的恶性淋巴瘤，是一种很难治愈的疾病。利用下一代测序技术对基因组异常进行全面分析，发现ATLL细胞具有高频率的T细胞性免疫相关基因变异。

另一方面，生物体内的正常NK细胞可以攻击发生异常的这些细胞。因此，ATLL细胞具有回避NK细胞免疫的能力，但对其机制的分析还没有进展。

探索ATLL的NK细胞免疫中最重要的基因

研究小组为了鉴定ATLL中对NK细胞免疫具有重要作用的基因，将基因组编辑技术CRISPR-Cas9用于ATLL细胞系，一次网罗地敲除约2万种基因。实施了全基因组功能筛选。

具体来说，将针对19114种基因的单链引导RNA（sgRNA）导入ATLL细胞系。在ATLL的细胞系中加入NK细胞系的细胞系和没有NK细胞系的细胞系进行24 ~ 48小时的培养。培养后提取ATLL细胞系的基因组DNA，用PCR扩增基因组DNA上的sgRNA序列，用下一代测序仪检测。根据测量的sgRNA数，计算未加入NK细胞系与加入NK细胞系的比值，探讨哪个基因在针对ATLL的NK细胞免疫中发挥重要功能。

ATLL细胞通过STAT5B降低CD48的表达量，从而逃避NK细胞免疫

通过上述筛选，我们发现在CD48表达减少的情况下，ATLL细胞可以逃脱NK细胞免疫。CD48缺失的ATLL细胞不仅对NK细胞系，对正常人的NK细胞，甚至对ATLL患者的NK细胞也表现出抗药性。研究还发现，与正常淋巴细胞相比，ATLL细胞中CD48的表达量显著降低。在研究CD48表达降低的机制时，ATLL细胞被称为STAT5B（Signal Transducers and Activator of Transcription5b）的功能弱化导致CD48的表达降低。由此我们发现，ATLL细胞通过STAT5B降低CD48的表达量，从而逃避NK细胞免疫。

另一方面，在ATLL以外的T细胞性恶性淋巴瘤病型中CD48的表达量也降低，而且在一部分T细胞性恶性淋巴瘤病型中，CD48的表达量与预后有关。

期待“免疫疗法对包括ATLL在内的T细胞性恶性淋巴瘤的治疗效果预测”

此次研究表明，ATLL细胞可以通过使用CRISPR-Cas9库筛选降低CD48表达来逃避NK细胞免疫。我们还发现，在ATLL以外的T细胞性恶性淋巴瘤中，CD48表达低下可能对NK细胞免疫也很重要。

使用免疫检查点抑制剂等的免疫疗法被用于各种各样的癌症，但实际上治疗奏效的人只有一部分。因此，需要事先判断该免疫疗法是否有效。现在，在T细胞性的恶性淋巴瘤中，免疫检查点抑制剂等免疫疗法的开发也在进行，根据这些免疫疗法的临床试验，也在T细胞性的恶性淋巴种类中进行。

研究小组表示：“通过调查T细胞性恶性淋巴瘤中CD48的表现，有可能预测这些免疫疗法的效果，期待在临床应用中得到推广。”

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