导致库欣综合征的CPA，多个基因变异，发生机制不明

日本九州大学4月3日宣布，在世界上首次发现了具有GNAS变异的肾上腺皮质内的微小病变“孤立性肺结节（steroids-producing nodule, SPN）”。

该研究是由东京大学研究生院医学研究院的小川佳宏主管教授、京都大学研究生院医学研究科肿瘤生物学讲座的小川诚司教授、东京大学研究生院新领域创成科学研究科医学信息生命专业的铃木穰教授等人组成的研究小组进行的。研究成果刊登在《eBioMedicine》上。

肾上腺皮质形成球状带、束状带、网状带三层结构，三层特异性分泌类固醇激素醛固酮、皮质醇、肾上腺雄激素。这些激素对维持生命起着重要的作用。发生在肾上腺皮质的肿瘤经常会产生过多的荷尔蒙。在产生荷尔蒙的肿瘤中，皮质醇升高肿瘤（CPA）是导致库欣综合征的原因。近年来，虽然报告了多个导致CPA发生的基因变异，但CPA的发生机制尚不明确。

发现类固醇产生的微小病变SPN，阐明GNAS变异细胞向CPA发展的发生机制

研究小组假设肾上腺皮质内存在具有基因变异的前体病变，为了阐明CPA的发生机制，分析了与CPA一起手术摘除的肾上腺皮质。

此次，通过对肾上腺皮质的详细分析，在世界上首次发现了肾上腺皮质内产生类固醇的微小病变SPN。基因组分析的结果，在SPN中鉴定出CPA的致病基因之一GNAS变异。有趣的是，SPN呈现出由束状层样结构和网状层样结构构成的具有特征的双层结构。RNA测序分析和空间转录组分析表明束状层样结构具有促进细胞增殖的作用。根据伪时间分析，SPN的束状层样结构已经发展到CPA。另一方面，网状层样结构通过以雄激素诱发的巨噬细胞为中心的免疫应答，具有抑制肿瘤增殖的作用。这些结果表明，作为CPA的发生机制，获得GNAS变异的细胞克隆增殖形成SPN，束状层样结构的增殖作用使SPN向CPA发展。

对SPN形成的两层结构的分析表明，PKA途径对肾上腺皮质束状层和网状层的形成和维持至关重要

肾上腺皮质的构造和功能根据动物种类的不同而有很大差异。因此，人类肾上腺皮质组织的形成、维持和萎缩肾上腺皮质再生的分子机制的详细情况尚不明确。CPA附属的肾上腺皮质，受CPA产生的过量皮质醇的影响，束状层和网状层高度萎缩。在萎缩的肾上腺皮质内，SPN就像再生肾上腺皮质一样，形成双层结构。研究表明，GNAS变异引起的PKA通路的持续亢进与两层结构的形成和维持有关，PKA通路对肾上腺皮质束状层和网状层的形成和维持具有重要作用。

有望应用于肾上腺皮质功能低下症的预防和治疗

此次研究表明，CPA是通过前体病变SPN发生的。有趣的是，研究显示SPN的双层结构在肿瘤形成过程中具有相互拮抗的作用。这一研究成果将对揭示肾上腺皮质肿瘤的发病机制和开发治疗方法带来新的见解。此外，还为阐明人类肾上腺皮质层结构的形成及维持机制提供了重要线索。

类固醇制剂是作为自身免疫性疾病（类风湿关节炎、胶原病等）和过敏性疾病（支气管哮喘、特应性皮肤炎等）等很多疾病的治疗药频繁使用的重要药物。另一方面，由于长期用药，导致肾上腺皮质萎缩，产生肾上腺皮质功能低下症是临床上的大问题。研究小组表示：“根据本研究成果，今后将进一步阐明人类肾上腺皮质层结构的形成和维持机制，并有望应用于预防和治疗肾上腺皮质萎缩引起的肾上腺皮质功能低下症。”

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