与社会障碍相关的发育障碍,由大脑引起的病理机制尚未阐明
RIKEN 宣布,它已经揭示了一组负责社交性的催产素神经元在表现出社交交流受损的小鼠模型中选择性地出现故障。 这项研究是由研究生研究助理 Masafumi Tsurutani 和 RIKEN 比较连接组学中心团队负责人 Kazunari Miyamichi 领导的研究小组进行的。 研究结果在线发表在《自然通讯》(Nature Communications)上。
近年来,人们对于社交沟通障碍相关的发育障碍(如自闭症谱系障碍)的兴趣日益浓厚。 世界卫生组织 (WHO) 估计,全球约有 1% 的儿童患有自闭症谱系障碍。 根据疾病控制和预防中心 (CDC) 的一项研究,美国儿童的发病率约为 1/36。 广义上的社会交往障碍,包括隐居者,是现代社会面临的一个主要问题。
对自闭症谱系障碍患者的大规模基因筛查揭示了数百个风险基因的存在。 此外,从使用同卵双胞胎的研究中得知,胎儿时期对大脑发育很重要的环境因素也与自闭症障碍有关。 然而,各种基因突变如何与环境因素混淆从而导致社会障碍的常见病理学的基本问题仍未得到解答。
丙戊酸暴露对催产素神经元有什么影响?
该研究小组专注于胎儿期导致社交障碍的环境因素。 一般来说,人们认为孕妇饮酒、吸烟和吸毒对孩子的社交发展有负面影响。 丙戊酸盐是一种已知的抗癫痫药物,据报道孕妇服用会增加儿童患自闭症的风险。 丙戊酸钠的作用已在小鼠和大鼠等啮齿动物中建模,并且已知在胎儿期接触丙戊酸钠会损害社交交流。 然而,目前尚不清楚暴露于丙戊酸的小鼠中哪些大脑区域的神经元会受到影响。
在称为下丘脑的大脑区域,有下丘脑的室旁核,它参与控制社会行为,合成催产素的神经元也位于这里,催产素是促进社会亲和力的激素之一。 在这项研究中,我们调查了胎儿期丙戊酸暴露对下丘脑室旁核催产素神经元的影响。
选择性抑制社交障碍小鼠小细胞催产素神经元中催产素合成的作用
研究小组首先组织学观察了健康小鼠和用丙戊酸盐治疗妊娠小鼠出生的社交障碍,小鼠模型的下丘脑室旁核中的催产素神经元数量和催产素表达,并将两者进行了比较。 下丘脑室旁核中有两种类型的催产素神经元:在大脑中分泌催产素的小细胞催产素神经元和在垂体和全身分泌催产素的大细胞催产素神经元。
实验结果表明,两组的催产素神经元数量没有差异。 然而,他们发现,在社交障碍小鼠模型中,小细胞催产素神经元中的催产素合成受到选择性抑制。 有趣的是,这种小细胞催产素神经元异常也复制到另一种不同于丙戊酸盐的社交障碍模型(怀孕期间的高脂肪饮食)中。 这些结果表明,小细胞催产素神经元可能是各种胚胎环境因素不利影响的靶标。
小细胞催产素神经元易受丙戊酸影响,基因表达受损
这就提出了一个问题,即小细胞催产素神经元的异常是由遗传信息构成蛋白质后的疾病,还是基因表达水平的疾病。 目前还不清楚丙戊酸钠的作用是针对小细胞催产素神经元还是下丘脑室旁核中一组具有其他功能的神经元。
为了回答这些问题,研究小组使用单细胞 RNA 序列方法将一个社交障碍模型与一个健康组进行了比较,该方法可以全面研究下丘脑室旁核中所有细胞的基因表达。 结果发现,在社交障碍小鼠模型中,小细胞催产素神经元中催产素基因的表达降低,小细胞催产素神经元的异常反映了基因表达水平的异常。
除了催产素基因外,还发现了许多在社交障碍小鼠模型中表达波动的基因,包括下丘脑室旁核中的其他神经元。 仔细检查发现,在小细胞催产素神经元中,波动基因偏向于信号转导和神经元功能等重要功能,而大细胞催产素神经元则没有。 这些结果表明,在患有社交障碍的小鼠模型中,构成下丘脑室旁核的细胞的脆弱性存在差异,并且小细胞催产素神经元特别容易受到损伤。
小鼠出生后和青春期立即瞬时激活催产素神经元,改善社交行为
最后,研究人员检查了催产素神经元和青少年(5 周大)的瞬时激活是否可以立即改善小鼠出生后的功能障碍。 催产素神经元在任何给定时间使用一种称为药物遗传学的技术被激活。 结果发现,无论激活的时间如何,社交行为都得到了改善,小细胞催产素神经元中催产素的表达显着增加。
特别是,催产素神经元的激活对出生后第二天尚未表现出社交行为的幼年小鼠有效,并且这种效果一直持续到成熟后。 在该社会恢复模型中使用单细胞 RNA 测序对下丘脑室旁核细胞表达基因进行综合分析,发现小细胞催产素神经元中表达下降的基因趋于恢复。 其中包括催产素基因本身。 这些结果表明,新生儿和青少年期的介入治疗原则上是对社交发育障碍是可能的。
社交障碍治疗靶点研究的重要发现
在这项研究中,使用由怀孕期间丙戊酸钠给药等环境因素引起的社交障碍小鼠模型,表明小细胞催产素神经元容易受到社交发育障碍背景的影响,对这些神经元的刺激疗法可能是有效的。 尽管这些特定神经元的脆弱性在神经退行性疾病(如帕金森病中的多巴胺神经元)中已广为人知,但这是首次在具有社交障碍的发育障碍模型中对其进行系统检查。 将来,研究小细胞催产素神经元是否存在选择性损伤非常重要,这在由于各种基因突变引起的社交障碍小鼠模型中很常见。 还需要进一步研究导致小细胞催产素神经元脆性的原因。
通过鼻粘膜吸收催产素的鼻喷雾剂已被作为自闭症谱系障碍治疗策略的一部分进行了测试,但目前被认为治疗效果有限。 研究人员写道:“本研究中建立的社交障碍恢复模型不能立即应用于人类,因为它使用了具有基因修饰的药物遗传学方法,但对社会恢复模型中刺激条件和基因表达恢复机制的深入了解有望成为考虑人类社交障碍治疗靶点的重要一步。
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