针对PD-1/PD-L1抑制剂产生抗药性

癌症开发的新疗法。

PD-1/PD-L1抑制剂是免疫检查点抑制剂的代表药物，可以在很多固体肿瘤中发挥效果，并能延长晚期癌症患者的生存期。然而仅有部分患者能得到这种长期生存效果，并且长期施用PD-1/PD-L1的话，癌细胞会产生抗药性，这也是目前医学界亟待解决的一大难题。从近年的临床试验结果来看，将PD-1/PD-L1抑制剂和细胞杀伤剂并用可以带来更好的治疗效果，但这种结合效果仍不能达到最佳治疗要求，所以需要进一步的开发研究。

U3-1402是第一三共临床开发中的新型抗HER3抗体药物复合物。是在以各种固体肿瘤细胞上高度表达的HER3为靶向的抗体上，加入细胞杀伤剂DNA拓扑异构酶或抑制剂相结合的一种抗体药物复合体，其目的是以精准方式将细胞杀伤剂传递给癌细胞，现已通过早期临床实验证实了其安全性和有效性。

U3-1402可以通过免疫激活增强PD-1 / PD-L1抑制剂的治疗效果

研究小组用动物模型、细胞模型、临床试验体等检验了U3-1402在肿瘤免疫中的作用以及和PD-1 / PD-L1抑制剂并用的效果。结果发现U3-1402通过特异性地作用于HER3，高效破坏了表达HER3的肿瘤细胞。

被U3-1402破坏的肿瘤细胞可以大量释放出一种叫做HMGB-1的免疫刺激物质，能够将树状细胞、巨噬细胞、NK细胞等自然免疫细胞诱导到肿瘤部位。并且已经查明U3-1402可以改善肿瘤部位T细胞的机能以及抗肿瘤能力 。可以认为U3-1402能够通过免疫激活增强PD-1 / PD-L1抑制剂的治疗效果。

在对PD-1抑制剂敏感性低的肿瘤细胞中也能确认到U3-1402的免疫激活效果，以及和PD-1抑制剂的联合效果。并且通过U3-1402还可能克服PD-1/PD-L1的抗药性。研究小组采集了约80例曾接受PD-1抑制剂治疗的固体肿瘤患者的临床样本（肿瘤组织），对HER3的免疫组织进行染色，以此确认了对PD-1抑制剂有耐药性的肿瘤上有HER3的高频度表达。

目前U3-1402已通过早期临床实验验证其安全性和有效性，研究小组说：“希望能通过此研究研发出针对各类固体肿瘤的并用药物，并尽快投入使用以造福广大癌友。”