研究概要

本研究小组得到了因子宫内膜无异常的妇科疾病(子宫肌瘤、卵巢囊肿等)而接受手术的患者的同意，提取子宫内膜组织，将腺管分离成1个个，对每个腺管进行了基因调查。本研究进行了以下3个分析。

①为了调查腺管的癌症相关基因变异是否随着年龄的增长和月经的累积次数而累积，从32名21-53岁的女性采集了891个腺管的基因进行了分析。

②基因变异的腺管，子宫内膜上如何分布的调查，因此接受了4名女性子宫摘除手术(38岁)-50岁的子宫内膜分为2.5 - 5 mm，四面八方区域，每个区域3 -20个采集的腺管、腺管的位置信息进行了分析。

③腺管的三维结构和基因变异的关系，为了调查，40多岁的女性摘除子宫的子宫内膜连续制作病理截距的根茎，腺管结构和根茎开始分歧的腺管的连续性，确认了，而且根据(LMD)法分别采集的腺管上皮基因进行了分析。

研究成果

①对891个正常内膜腺管进行基因组分析的结果显示，半数以上的腺管具有与癌症相关的基因变异，其中，具有PIK3CA和KRAS变异*3的腺管分别以15.6%和10.9%的频率被发现(图1a)。腺管具有的基因变异的量，随着年龄和累计的月经次数而增加(图1b)。另外，着眼于基因变异的种类进行分析的结果显示，与妇科癌症相关的基因变异受到了特别强的自然选择压力，这种基因变异可能有利于腺管的生存(图1c)。

图1 .正常子宫内膜891个腺管的基因分析结果

A.纵轴表示891个个别的腺管，承认变异的基因对应的部位被涂上了颜色。基因变异按照频率的高低排列。PIK3CA和KRAS的变异频率很高。颜色的种类表示基因变异的种类，颜色的深浅表示变异丙基频率(MAF)*4。变异芳基频率大多接近0.5，表示腺管是单克隆的。

B.基因变异量增加与年龄和累计月经次数相关。

C. dN/dS ratio(非同义替换率/同义替换率比)*5的分析结果。无论是错误判断变异还是无稽判断变异，都是由于妇科癌症相关基因的dN/dS ratio高，受到了强烈的正选择压力。※全部:进行分析的所有基因，癌症相关:Cancer Gene Census登记的癌症相关基因，妇科癌症:妇科癌症相关基因，其他:癌症相关基因以外的基因。

②那么，获得有利于生存变异的腺管在子宫内膜中是如何分布的呢?为了确认这一点，将摘除的子宫内膜划分为区域，每个区域分离出腺管，加入腺管的位置信息进行基因组分析(图2a)。结果显示，具有相同起源基因变异的多个腺管跨相邻区域分布，形成集群(图2b)。

图2.子宫内膜的基因分析结果

A.将摘除的子宫内膜分成24个区，每区取5个腺管进行基因分析。

B.被涂上相同颜色的区域，是发现了多个具有共同基因变异的腺管的区域，各自形成了集群。

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