研究结果

在这项研究中，研究小组首先分析了研究团队长期关注的神经引导因子FLRT2在庆应义塾大学外科学系储存的大量人类结直肠癌样本中的表达情况。出乎意料的是，FLRT2在癌症血管中强烈表达，尤其是在晚期癌症血管中，当对其表达进行量化时，发现它与患者预后呈负相关。这表明病理样品中FLRT2的表达可用作患者预后的预测因子。

接下来，当以血管特异性方式创建缺乏 FLRT2 基因的小鼠并应用癌症模型时，在皮肤上发展的癌症（原发灶）中，癌细胞向血管的侵入被显着抑制。结果，研究小组发现向肺和肝脏的远处转移减少了约 80%（图 1）。另一方面，研究小组创造了模拟 VEGF 抑制剂给药的小鼠（VEGF 受体缺陷小鼠），但发现癌症转移增加，这与 FLRT2 缺陷小鼠相反。

图 1 在 FLRT2 缺陷小鼠中，癌症侵入血管被抑制，癌症转移减少。

癌细胞在正常小鼠的原发性病变（皮肤）中强烈侵入血管（白色箭头），但在 FLRT2 缺陷小鼠中很少见。在正常小鼠中，大量癌细胞转移到肺部（白色箭头），但在 FLRT2 缺陷小鼠中，癌细胞明显减少。

然后是机制，“为什么血管中 FLRT2 缺乏会减少癌症转移？”研究人员通过各种方法检查。结果，令人惊讶的是，FLRT2在癌症血管特有的具有许多间隙（幼年）的血管中强烈表达，并且锚定了癌症特有的血管细胞（作为血管细胞之间的锚）。它保持良好的血管结构。首先，癌细胞通过未成熟血管之间的间隙侵入血管，沿血流转移，因此，当FLRT2消失时，未成熟血管消失，无法转移（图2）。

图2 FLRT缺陷抑制癌症转移的机制

正常情况下，癌症新形成的血管很年轻，而且有很多空隙，因为它们“准备得很快”。通过间隙，癌细胞进入血管并在血流中转移。 FLRT2通过连接具有许多间隙的血管细胞来维持结构。因此，通过删除FLRT2，只保留没有间隙（稳定）的血管，癌细胞无法转移。

此外，作为FLRT2缺陷所带来的一个值得注意的问题，如上所述，在FLRT2缺陷小鼠的癌症中，仅保留没有间隙的稳定血管，因此可以将血流输送到癌症的深处。 此外，还发现作为免疫检查点抑制剂的抗PD-1抗体的作用显着增强。这表明抑制FLRT2的药物有望与PD-1抗体联合使用。

研究意义及未来发展

该研究的结果阐明了血管转移癌细胞的独特机制，并且从实际应用的角度来看，至少FLRT2的表达作为人类结直肠癌的新型预后预测因子是有用的。未来的目标是开发一种可以特异性抑制人体中FLRT2作用的药物，但如果实现这一目标，它将对癌症转移有效，而这对于阻止血管生长的常规药物是不够的。有望成为抑制疾病的划时代分子靶向药物。此外，有望应用于“突破性”的联合治疗，将免疫检查点抑制剂深入到癌症中，并最大限度地发挥其作用。

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