最近，不编码蛋白质的RNA（非编码RNA）参与各种疾病的病理生理学越来越清楚，而作为长链非编码RNA之一的MALAT1是糖尿病视网膜病变和肾病等糖尿病患者。尽管已经注意到它在并发症的发生和进展中起着至关重要的作用，但尚未报道 MALAT1 在周围神经病变中的作用。在本研究中，研究团队试图阐明 MALAT1 在糖尿病周围神经病变发病机制中的作用。在研究团队的实验室中，研究团队正在开发能够提高反义核酸 (ASO) 递送效率的 HDO，而这次研究团队正在开发一种与维生素 E（生育酚）结合的异核酸 (Toc)，有望有效地递送至 DRG。 -HDO）（图 B）（2015 年 8 月 11 日，东京医科齿科大学新闻稿）用于敲除 MALAT1 并检查它如何影响糖尿病小鼠的周围神经系统。

图B 异核核酸结构：异核核酸由反义核酸(ASO)链组成，该反义核酸(ASO)链由DNA和与其互补的RNA链组成。作为天然维生素E的α-生育酚(Toc)与互补链结合的异核酸(Toc-HDO)提高了细胞膜的通透性，可以有效地抑制靶RNA。用抗 ASO 的抗体（左图中的红色箭头）染色 Toc-HDO 处理的小鼠的 DRG 主要染色细胞核（右图）。

本研究发现，将糖尿病引入健康小鼠（链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠）后，DRG感觉神经元中MALAT1的表达明显增加，并且通过静脉注射Toc-HDO有效抑制了MALAT1的表达。击倒）（图 C）。由 MALAT1 敲低引起的糖尿病小鼠表型变化包括热和机械刺激的有害阈值增加、感觉神经功能恶化（如坐骨神经传导延迟）（图 D）和病理性核特征。促进了被称为le * 4（图E）的核结构（对基因转录很重要）的丧失，感觉神经细胞体的萎缩和腋端的退化（消退型退化）。 E)。这一结果提供了重要的证据，表明 MALAT1 具有神经保护作用以防止糖尿病应激。此外，本研究中使用 HDO 进行的 DRG 靶向基因调控方法有望成为开发糖尿病周围神经病变有效治疗方法的重要起点。

图C 长链非编码RNA MALAT1在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠背根神经节中表达升高，静脉注射异源核酸能有效抑制其表达。

图 D 糖尿病小鼠 MALAT1 敲低导致的感觉功能变化：观察到感觉神经功能恶化，例如坐骨神经传导延迟和热刺激的伤害性阈值增加。

图 E 与健康小鼠相比，糖尿病小鼠的感觉神经元萎缩，但通过抑制 MALAT1 的表达进一步萎缩。足底皮肤中感觉神经（红色）的密度因糖尿病而降低，但通过抑制 MALAT1 的表达进一步降低。核斑点（红色）是一种通常存在于感觉神经元细胞核中的结构，由于糖尿病而减少，并通过抑制 MALAT1 的表达而进一步减少。

研究成果的意义

研究团队已经阐明了 MALAT1 在神经保护作用中的重要作用，作为对糖尿病周围神经病变引起的神经变性的保护功能（图 F）。此外，研究团队首次报道了一个动物实验的例子，其中通过研究背根神经节神经元中的基因表达作为异核酸并敲除的表型，有效地阐明了糖尿病周围神经病变的病理生理学。糖尿病的发病率逐年增加，尽管作为并发症之一的糖尿病周围神经病变会出现肢体疼痛等疼痛症状，但除了对症治疗之外，还没有开发出成熟的药物。预计在不久的将来，HDO靶向背根神经节的基因调控方法将能够有效治疗糖尿病周围神经病变。

图 F MALAT1 在糖尿病周围神经病变中的作用：已知 MALAT1 与核斑点中的剪接因子相互作用，调节转录并影响特定基因表达。在本研究中，当感觉神经元中 MALAT1 的表达受到抑制时，核斑点消失，参与神经保护作用的基因剪接变得不可能，感觉神经可能退化。

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