通过CD4T细胞、B细胞的活性化产生irAE样症状，抗肿瘤免疫应答所必需的IFN-γ不是必需的

接着，使用新建立的该实验模型，对伴随PD-1抑制疗法引起脏器伤害的免疫应答进行了进一步的分析，结果从体内除去老龄荷癌小鼠的CD4阳性T细胞或B细胞后，正常脏器中的异位淋巴组织的形成、抗体沉积消失。此外，当从出现irAE症状的老龄小鼠的血清中纯化的免疫球蛋白转移到未经处理的老龄和老龄小鼠中时，仅在老龄小鼠的器官中观察到免疫球蛋白的沉积，并且观察到irAE症状的转移。也就是说，通过CD4T细胞和B细胞的活性化诱导的自身抗体在老龄组织中沉积而引起irAE样症状。

在肺（irAE器官）中聚集的CD4T细胞能强烈地产生IL-21和IL-21，因此研究人员制造了老年IL-21缺失小鼠或老年IFN-γ缺失小鼠，并观察了它们各自的irAE症状。结果表明，IL-21在诱导老年个体中观察到的PD-1抑制剂引起的器官伤害、异位淋巴组织形成和抗体沉积方面是必要的。另一方面，对癌症的免疫应答必需的IFN-γ对irAE样症状的表现并非必需的，这表明抗肿瘤免疫应答和诱导irAE的免疫应答在性质上不相同。然后，通过全面的基因表达分析探索了irAE器官中表达上升、由IL-21控制的因子，B细胞的流动因子（趋化因子）CXCL13被产生IL-21的CD4T细胞选为表达上升的候选分子。通过抑制CXCL13活性的实验，我们发现CXCL13确实对PD1抑制疗法导致的异位淋巴组织形成和器官伤害有所贡献。

阐明irAE诱导机制，构建新的irAE管理战略

今后，包括与各种治疗策略的并用在内，PD-1抑制疗法将进一步普及，需要积累能够看清对癌症的免疫应答和诱导irAE的免疫应答的质的差异的知识，预测irAE的发病风险，并开发仅控制引起irAE的免疫应答的方法。研究小组说：“这次的研究只不过是明确了与irAE发病相关的免疫应答的一部分，通过进一步分析建立的实验模型，阐明irAE诱导机制，并构筑新的irAE管理战略。”

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