食管鳞状细胞癌尚无医学上可实施的化疗效果预测模型

2022年8月9日，理研（RIKEN）公布了一种通过从食管癌全基因组和RNA表达数据分析肿瘤基因组拷贝数异常和瘤内免疫动力学实现人工智能（AI）的方法，宣布成功预测术前效果使用机器学习进行化疗。本研究由日本理化学研究所综合医学中心癌症基因组研究组研究员笹川翔太、组长中川秀人、近代大学医学院外科学部、22世纪医学部首席教授安田卓二进行, 东京大学医院. 由免疫细胞治疗中心特聘教授 Kazuhiro Kakimi 领导的联合研究小组。研究结果发表在 Cell Reports Medicine 网络版上。

食管癌是一种顽固性癌症，在日本每年约有 26,000 人发病，约 11,000 人死亡，5 年相对生存率约为 40%，分为癌症和腺癌。在包括日本在内的亚洲，大多数是鳞状细胞癌，最大的危险因素是吸烟和饮酒。

日本食管鳞状细胞癌的标准治疗是“新辅助化疗+手术”，其中化疗联合多种药物，然后切除。食管癌是一种恶性程度极高的肿瘤，进展极快，常伴有全身广泛转移。然而，化疗的疗效为 40-60%，虽然很少有单独化疗完全治愈或消除癌症的病例，但在治疗开始之前无法预测疗效。因此，如果术前治疗2～3个月未见效果，肿瘤生长，可能会失去切除的机会。因此，提前预测化疗的效果在临床上很重要，并且已经做出了许多尝试来根据各种信息进行预测。但预测的准确性不高，重现性差，因此在医学实践中一直没有实施。

另一方面，食管鳞状细胞癌全基因组的结构已经被阐明，肿瘤免疫在食管癌中的重要性和免疫治疗的效果也有报道。对于乳腺癌、卵巢癌等，通过结合基因组突变信息和肿瘤内免疫细胞功能信息来预测术前治疗的效果。因此，课题组尝试开发一种基于食管鳞状细胞癌基因组突变信息和基因表达推断的免疫细胞功能预测化疗效果的算法。

121个全基因组数据和化疗效果分析，与拷贝数签名显着相关

课题组首先在近畿大学医院对化疗开始前采集的121例食管鳞状细胞癌细胞进行了全基因组序列分析，获得了癌细胞基因突变的综合信息。此外，研究人员检查了这些数据与实际化疗效果之间的关系。

食管鳞状细胞癌中最常见的突变是TP53基因（抑癌基因）的突变，但突变的有无与化疗的效果之间没有关联。突变特征是癌细胞中发生的基因突变模式，被发现与吸烟诱导的突变模式 (SBS29) 相关，高吸烟水平会降低化疗的疗效。在癌症拷贝数畸变中，食管癌中常见的癌症相关基因（CCND1、TP63/SOX2、FGFR1、CDKN2A）所在的相对较小区域的拷贝数改变与化疗效果相关。 9号染色体短臂和12号染色体长臂与化疗疗效相关。炎症相关基因如 NF-κB 信号传导位于这些区域，表明它们与免疫有关。此外，当研究人员分析癌细胞中发生的拷贝数改变模式（拷贝数特征）时，研究人员发现拷贝数特征与化疗效果之间存在显着关联。

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