在异常细胞中发现一种呈递给 MHC 的自身抗原，并将其命名为“neo-self”  

大阪大学阐明了系统性自身免疫性疾病的发病机制。 这项研究是由免疫学前沿研究中心、微生物疾病研究所、先进模式和 DDS 中心、传染病教育中心的全职研究员 Shunsuke Mori 和 Takashi Arase 教授领导的研究小组进行的。 研究结果发表在 Cell 上。

特异性 MHC （主要组织相容性基因复合物） 的基因型是大多数自身免疫性疾病的最强遗传风险因素。 T 细胞识别抗原，例如呈递给 MHC 的病毒，但 T 细胞对自身抗原没有反应，因为它们在分化和成熟过程中对呈递给 MHC 的自身抗原变得耐受（无反应）。 这被称为自我和非自我之间的 T 细胞区分，是免疫学中的一个基本概念。 然而，仅凭这个基本概念并不能解释为什么自身免疫性疾病会触发对特定自身抗原的免疫反应，或者为什么 MHC 基因型是最强的遗传风险因素。

另一方面，研究小组发现了一种异常状态，即自身抗原通过与迄今为止认为不同的细胞内途径呈递给 MHC，并将这种异常细胞中呈递给 MHC 的自身抗原命名为“新自身”。

Neo-Self 出现在 MHC 导致自身免疫性疾病

为了研究 neo-self 的作用，研究小组首先建立了诱导通过给药获得的新自我表达的小鼠。 我们发现，在成熟小鼠中诱导 neoself 表达导致对 neoself 有反应的 T 细胞显着增殖并产生各种自身抗体，从而导致类似于系统性红斑狼疮 （SLE） 的自身免疫性疾病的发展，这是一种系统性自身免疫性疾病。

此外，研究发现识别 neoself 的 T 细胞在诱导自身抗体的产生方面具有致病性。 另一方面，出生时表达 neoself 的小鼠不会患上自身免疫性疾病，因为对 neoself 有反应的 T 细胞处于对 neoself 的耐受状态。 这些结果表明，新自我呈递给 MHC 会导致自身免疫性疾病。

Neo-Self 被发现是系统性自身免疫性疾病的致病分子

接下来，通过单细胞分析全面分析 SLE（一种系统性自身免疫性疾病）患者 T 细胞的 T 细胞受体 （TCR）。 结果发现，对 neoself 有反应的 T 细胞在 SLE 患者以及上述 neoself 表达诱导小鼠中显着增殖。 活化的 T 细胞的比例达到 10%，压倒性地高于 T 细胞与正常病毒的比例，并且阐明了新自我反应性 T 细胞在 SLE 的发病机制中起着核心作用。 由此发现 neo-self 是系统性自身免疫性疾病的致病分子。

EB 病毒再激活通过 NeoSelf 表达诱导引发自身免疫反应

EB 病毒在大多数成人中持续存在，但再激活的频率因人而异。 再激活的高频率与患各种自身免疫性疾病的风险有关，但直到现在机制尚不清楚。 研究发现，EB 病毒的重新激活会导致 MHC 功能异常，从而将新自我呈现给 MHC。 此外，EB 病毒再激活诱导的新自身激活激活了 SLE 患者的自我反应性 T 细胞，从而触发自身免疫。

从上述结果中，发现 T 细胞除了具有“区分自我（self）和非自我（non-self）”之外，还具有“区分自我（self）和新自我”的能力，这一直是常规理论。 在自身免疫性疾病中，发现 T 细胞区分 self 和 neoself，这诱导了对 neoself 的免疫反应，neoself 最初是 self 的一个分子，因此，诱导了自身免疫反应。 此外，研究发现 EB 病毒（一种持续感染的病毒）的再激活通过诱导 neoself 表达触发自身免疫反应，这是导致 neoself 出现的因素之一。

对开发针对自身免疫性疾病发病机制的治愈性疗法的期望

本研究阐明了系统性自身免疫性疾病 SLE 的发病机制，同时发现了 T 细胞的新识别机制。 到目前为止，由于自身免疫性疾病的病因尚不清楚，因此只有对症药物（包括生物制剂）存在，需要长期药物治疗。 本研究阐明了系统性自身免疫性疾病的发病机制，有望开发针对自身免疫性疾病发病机制的治愈性治疗方法。

该研究小组说：“这项研究揭示的自身免疫性疾病的发病机制可能不仅适用于系统性红斑狼疮，而且可能也常见于涉及MHC的广泛其他自身免疫性疾病，有望应用于这些疾病的治愈性治疗方法的开发。

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